Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2021

Ich begann, meinen Körper durch Schmerz und Krankheit kennenzulernen. Die ersten dreißig Jahre lebte ich in relativer Bewusstlosigkeit, doch schon bald entdeckte ich, dass mein Kopf und das, was sich in ihm befand, nicht nur eine Quelle des Vergnügens und der Erkenntnis war, sondern auch unendlich viele Möglichkeiten des Schmerzes mit sich brachte.

Pedro Almodóvar, Leid und Herrlichkeit
© 2019, Pedro Almodóvar
Verlagslizenz erteilt von Penguin Random House Grupo Editorial, S.A.U

Wir möchten in diesem Artikel daran erinnern, dass die Nobelversammlung des Karolinska-Instituts in Stockholm den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2021 gemeinsam an David Julius (renommierter Biochemiker an der Universität von Kalifornien in San Francisco, USA) und Ardem Patapoutian (Molekularbiologe, Forscher in der Abteilung für Neurowissenschaften am Scripps Research Institute in Kalifornien, USA) für ihre Entdeckung von Temperatur- und Berührungsrezeptoren verliehen hat.

Wir werden außerdem versuchen, diese Forschungen und ihre wichtigen Anwendungen in der Schmerzbehandlung zu beleuchten.

Bereits vor mehr als zwanzig Jahren hatte Julius entdeckt, wie die Stimulation von Temperaturrezeptoren in unserem Nervensystem als Schmerz wahrgenommen werden kann.

Da eines seiner Forschungsgebiete die molekulare Analyse von Schmerzneuronen (Nozizeptoren) ist, war sein großer Erfolg die Identifizierung eines bestimmten Proteins (TRPV1) als neuronaler Rezeptor für schädliche Reize.

Wir laden den Leser ein, uns auf eine spannende Reise in die Vergangenheit zu begleiten, die es uns ermöglicht, diese bedeutsame Entdeckung besser zu verstehen.

Bald machte ich Bekanntschaft mit Schlaflosigkeit, chronischer Rachenentzündung, Mittelohrentzündung, Reflux, Geschwüren und intrinsischem Asthma. Nerven im Allgemeinen und der Ischias im Besonderen sowie alle Arten von Muskelschmerzen. Lendenwirbelsäule, Rückenmark, Sehnenentzündung, beide Knie und Schultern.

Pedro Almodóvar, Leid und Herrlichkeit
© 2019, Pedro Almodóvar
Verlagslizenz erteilt von Penguin Random House Grupo Editorial, S.A.U.

Man schrieb das Jahr 1889, als Santiago Ramón y Cajal, ein junger spanischer Arzt und Forscher, der auf der internationalen Bühne völlig unbekannt war, auf dem Berliner Bahnhof aus einem Wagen zweiter Klasse stieg. Er trug einen Aktenkoffer mit einem Zeiss-Mikroskop und einer Schachtel mit sorgfältig verpackten Präparaten bei sich. Er hatte von seinem eigenen Geld eine Anmeldung für den Jahreskongress der deutschen Anatomischen Gesellschaft gekauft und auch die Reise bezahlt.

Dieser junge Arzt und damalige Professor an der medizinischen Fakultät der Universität Barcelona verbreitete und verteidigte seine Theorien über das Nervensystem zielstrebig, und suchte zu diesem Zweck die Gesellschaft der brillantesten medizinischen Forscher.

Das Nervensystem (Gehirn, Rückenmark und peripheres Nervensystem) wurde als ein verworrenes und komplexes Geflecht wahrgenommen, dessen Geheimnisse es noch zu enthüllen galt .

Die vorherrschende Theorie, die unter anderem von Camillo Golgi (einem italienischen Arzt, der ironischerweise 1906 gemeinsam mit Santiago Ramón y Cajal den Nobelpreis für Medizin erhielt) verfochten wurde, basierte auf einer vereinfachten Sichtweise des Nervensystems als Ganzes, der zufolge alles tatsächlich ein regelrechtes Netzwerk bildete und all diese Tausende Zellen oder Nerveneinheiten physisch miteinander verbunden waren.

Iwan Iljitsch verließ langsam die Arztpraxis , setzte sich beklommen in seinen Schlitten und kehrte nach Hause zurück. Während des gesamten Weges ging er unaufhörlich in Gedanken durch, was der Arzt ihm gesagt hatte, und versuchte, diese komplizierten, obskuren, wissenschaftlichen Worte in eine einfache Sprache zu übersetzen und in ihnen die Antwort auf die Frage zu finden: Ist es ernst, ist es sehr ernst oder noch nicht?

Der Tod des Iwan Iljitsch. Lev Tolstoi (1886)

Cajal war nach vielen Jahren des Studiums und der Beobachtung unter dem Mikroskop und des Zeichnens der zu untersuchenden Nervenzellen, eine nach der anderen mit Tusche, mit all ihren Verästelungen und mit größter Aufmerksamkeit für kleinste Details, ganz vom Gegenteil überzeugt: von der Individualität der Nervenzellen.

Da Deutsch die Sprache der Wissenschaft war und Cajal sie kaum verstehen, geschweige denn aufschreiben konnte, konnten seine Theorien und Entdeckungen nicht bekannt gemacht werden.

Und doch gelang es ihm, nach Berlin zu gelangen und am jährlichen medizinischen Kongress 1889 teilzunehmen, an dem die großen medizinischen Forscher, Pathologen, Physiologen und andere bedeutende Persönlichkeiten der damaligen Zeit teilnahmen.

Das Unbehagen, das er empfand, das dumpfe Unbehagen, das keinen Augenblick nachließ, schien durch die düsteren Worte des Arztes eine neue und ernstere Bedeutung bekommen zu haben. Iwan Iljitsch beobachtete ihn nun mit einer neuen, beklemmenden Aufmerksamkeit.
Der Tod des Iwan Iljitsch. Lev Tolstoi (1886)

Irgendwie und mit rudimentärem Französisch konnte sich Cajal verständlich machen und nutzte die Gelegenheit bei dem berühmten und einflussreichen Schweizer Medizinforscher Albert Kölliker, ihn am Arm zu seinem Mikroskop und seinen Zeichnungen zu ziehen und in das einzuführen, was später als neuronale Theorie bekannt werden sollte, die Hauptgrundlage aller heutigen Neurowissenschaften.

Nicht mehr und nicht weniger!

Ein verblüffter Albert Kölliker, der das Potenzial, das in ihm steckte, durchaus erahnte, zögerte nicht, zu sagen: „Es ist mir eine große Genugtuung, Ihnen zu sagen, Herr Cajal, dass ich es bin, der gerade eine große Entdeckung gemacht hat: Sie. Und ich möchte meine Entdeckung in Deutschland verbreiten.“ Gesagt, getan. Die neuronale Theorie hatte sich gerade erst durchgesetzt und sollte sich rasch in der ganzen Welt verbreiten.

Das große Interesse, das diese Entdeckungen weckten, zeigte sich in einer Vielzahl von Studien, Beobachtungen, Forschungen, Artikeln und Diskussionen über das Nervensystem und die Zellen, aus denen es besteht, sowie über die Art und Weise, wie sie miteinander kommunizieren.

Die Schmerzen ließen nicht nach, aber Iwan Iljitsch bemühte sich darum, zu glauben, dass es ihm besser ginge.
Der Tod des Iwan Iljitsch. Lev Tolstoi (1886)

Es war Waldeyer-Hartz, ein bekannter deutscher Arzt und Forscher, der sich sehr für die neue Theorie interessierte und ein großer Verbreiter dieser Theorie und den Arbeiten von Cajal war, der 1891 den Begriff Neuron prägte, um die Nervenzelle zu benennen, wobei er das altgriechische Wort Neuron (Nerveneinheit) aufgriff. Waldeyer beschloss, Spanisch zu lernen, um der enormen Menge an Informationen, die in Cajals Studien enthalten waren, folgen zu können, und wurde sein Freund, Mentor und Förderer unter den deutschen Wissenschaftlern.

Der Brite Sir Charles Scott Sherrington, ebenfalls Nobelpreisträger für Medizin, vertrat bereits 1897 die synaptische Hypothese.
Sherrington betrachtete die Funktionsweise des Nervensystems aus einem doppelten Blickwinkel: dem des Neurons und dem der Synapse. Diese Denkweise unterschied ihn nicht nur von allen Neurophysiologen seiner Zeit, sondern half ihm auch, die Cajalsche Theorie des Neurons zu untermauern.

Sir Charles nahm die Hilfe eines Experten für klassische Sprache namens Arthur Verrall in Anspruch, um den Hiatus oder die aktive Trennung zwischen zwei Neuronen zu benennen. Der Neologismus, der aus dieser Zusammenarbeit hervorging, sollte nicht nur wegen seiner Präzision ein Glücksfall, sondern sollte schließlich zu einem Eckpfeiler der modernen Neurophysiologie werden. Die Synapse war geboren.

Dabei handelt es sich um Keuchen oder Pfeifen, worunter ich auch leide. Neben Tinnitus und Keuchen bin ich auf Kopfschmerzen, Migräne, Spannungs- oder Cluster-Kopfschmerzem und Rückenschmerzen spezialisiert.

Pedro Almodóvar, Leid und Herrlichkeit
© 2019, Pedro Almodóvar
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Im Gehirn finden wir die größte Anzahl von Neuronen. Ein Mensch hat etwa 86 Milliarden Neuronen im Gehirn, die durch eine Trillion Synapsen miteinander verbunden sind. Jedes Neuron ist mit etwa 30.000 benachbarten Neuronen verbunden. Das Rückenmark verfügt über etwa 13 Millionen Neuronen, und die übrigen Neuronen sind über den gesamten menschlichen Körper verteilt und bilden das so genannte periphere Nervensystem.

Das Organ mit den meisten Nervenenden ist die Haut, und genau dort hat sich die Forschung der letzten Jahrzehnte, insbesondere die von David Julius und Ardem Patapoutian, darauf konzentriert, zu verstehen, wie Schmerzen, insbesondere nozizeptive Schmerzen, entstehen und übertragen werden.

Neben dieser Aneinanderreihung von Erinnerungen kamen ihm auch andere in den Sinn, die den Verlauf und die Verschlimmerung seiner Krankheit betrafen. „Einhergehend mit der Verschlimmerung meiner Schmerzen , wurde auch mein Leben schlimmer“, dachte er.
Der Tod des Iwan Iljitsch. Lev Tolstoi (1886)

Als Ergebnis physiologischer Experimente, die Sir Charles Sherrington vor mehr als einem Jahrhundert durchführte, kam er zu folgendem Schluss: „Es gibt beträchtliche Beweise dafür, dass die Haut mit einer Reihe von Nervenenden ausgestattet ist, deren spezifische Funktion darin besteht, empfänglich auf Reize zu reagieren, die die Haut schädigen; Reize, die, wenn sie weiterhin auf die Haut einwirken, diese weiter schädigen würden.“ (Sherrington, 1903). Ausgehend von diesen Beobachtungen schlug Sherrington die Existenz des Nozizeptors (Detektor für schädliche Reize) vor, eines primären sensorischen Neurons, das durch Reize aktiviert wird, die eine Schädigung des Gewebes (oder der Haut) verursachen können.
Der von Sherrington geprägte Begriff der Nozizeption (vom lateinischen nocere, schaden) soll also darauf hinweisen, dass Schmerz eine spezifische Empfindung mit einem eigenen sensorischen Apparat ist.

Nach der lumbalen Arthrodese (die mehr als die Hälfte meines Rückens unbeweglich machte) stellte ich fest, dass sich mein Leben um die Wirbelsäule drehen würde. Ich wurde mir der einzelnen Wirbel und der Anzahl der Muskeln und Bänder bewusst, aus denen sich die Mythologie unseres Körpers zusammensetzt, und dass unsere einzige Form der Beziehung wie bei den griechischen Göttern in der Opferung besteht.

Pedro Almodóvar, Leid und Herrlichkeit
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Schmerz ist eine komplexe Erfahrung, die nicht nur die Transduktion schädlicher Umweltreize, sondern auch die kognitive und emotionale Verarbeitung durch das Gehirn umfasst.

Immer dasselbe. Plötzlich leuchtet ein Funken Hoffnung auf, dann wütet ein Meer von Verzweiflung, und immer wieder Schmerz, immer wieder Schmerz, immer wieder Kummer und immer wieder dasselbe.
Der Tod des Iwan Iljitsch. Lev Tolstoi (1886)

Alle Sinnessysteme müssen Umweltreize in elektrochemische Signale umwandeln. Im Falle des Sehens oder Riechens müssen die primären sensorischen Neuronen nur eine Art von Reiz (Licht bzw. chemische Geruchsstoffe) erkennen. In diesem Sinne ist die Nozizeption einzigartig, weil einzelne primäre sensorische Neuronen in der „Schmerzbahn“ die einzigartige Fähigkeit besitzen, eine breite Palette von Reizmodalitäten zu erkennen, einschließlich solcher physikalischer und chemischer Natur.

Anders als beim Sehen, Riechen oder Schmecken sind die sensorischen Nervenenden, die schmerzhafte Reize wahrnehmen, nicht auf eine bestimmte anatomische Struktur beschränkt, sondern über den ganzen Körper verteilt und innervieren Haut, Muskeln, Gelenke und innere Organe.

Der Schmerz beginnt in der Regel in der Peripherie: in der Haut, einem inneren Organ oder an einer anderen Stelle außerhalb des zentralen Nervensystems, d.h. außerhalb von Gehirn und Rückenmark.

Der Kontakt mit einer heißen Herdplatte oder ein gestoßener Zeh löst die Aktivierung von Nozizeptoren aus, Neuronen, die auf gewebeschädigende Reize reagieren. Diese Neuronen lösen (dank bestimmter Detektormoleküle, die den schädlichen Stoff auf der Haut oder in einem Organ finden) einen elektrischen Impuls aus, der das Neuron durchläuft und das Signal über die Synapse an das Rückenmark weiterleitet, wo andere Neuronen aktiviert werden, die das Signal an das Gehirn weiterleiten.

Obwohl die Nozizeptoren als schmerzempfindliche Neuronen bekannt sind, signalisieren sie lediglich die Existenz potenziell schädlicher Reize, es ist jedoch das Gehirn, das das Schmerzsignal interpretiert und den Schmerz erzeugt.

Aber nicht alles ist so körperlich und anschaulich, ich leide auch an abstrakten Schmerzen, an seelischen Schmerzen wie Panik und Beklemmung , die mein Leben in Angst und Schrecken versetzen und die ich natürlich seit Jahren mit Depressionen abwechsle.

Pedro Almodóvar, Leid und Herrlichkeit
© 2019, Pedro Almodóvar
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Auf der Suche nach neuen Analgetika wurden viele Anstrengungen auf den Ort gerichtet, an dem die Schmerzsignale entstehen: die Peripherie.

Einige der spezialisierten Moleküle, die Nozizeptoren verwenden, um schädliche Reize zu erkennen, gibt es nur selten an anderen Stellen im Körper. Die Blockierung dieser Moleküle würde vermutlich die Schmerzsignalisierung ausschalten, ohne andere physiologische Prozesse zu verändern, und hätte somit keine Nebenwirkungen.

Die derzeit beliebtesten Mittel – Aspirin und andere nichtsteroidale Entzündungshemmer wie Ibuprofen – wirken vor allem in der Peripherie. Diese Medikamente hemmen die Aktivität bestimmter Moleküle, die von den Nervenzellen zur Erzeugung von Schmerzsignalen verwendet werden. Sie hemmen aber auch die Synthese dieser Moleküle an anderer Stelle im Körper, was häufig zu Nebenwirkungen wie Magenschmerzen, Durchfall und Geschwüren führt. Sie lindern jedoch nicht die heftigsten Schmerzen.

Es war unmöglich, sich etwas vorzumachen: etwas Schreckliches geschah mit ihm, etwas Neues und Größeres als das Größte, das er je in  seinem Leben erlebt hatte.
Der Tod des Iwan Iljitsch. Lev Tolstoi (1886)

Bereits 1997 arbeiteten David Julius und sein Team an der Entdeckung bestimmter Moleküle, die sich fast ausschließlich in Nozizeptoren befinden, was eine große Chance für die Entwicklung spezifischerer Analgetika eröffnete. Eines dieser Moleküle ist das Capsaicin-Rezeptormolekül.

Julius fand heraus, dass dieser Rezeptor nicht nur auf Capsaicin, sondern auch auf schmerzhafte Wärme reagiert. Der auf diese Weise stimulierte Rezeptor erzeugt ein Signal, das sich in einem brennenden Gefühl äußert, das durch Wärme oder ein scharfes Essen ausgelöst wird.

Substanzen, die Capsaicin-Rezeptoren hemmen, müssten Entzündungsschmerzen dämpfen.

Heute untersuchen mehrere Pharmaunternehmen die Entwicklung von Hemmern der Capsaicin-Rezeptoren.

Es stimmt, was der Arzt sagte, dass Iwan Iljitschs Schmerzen unerträglich gewesen sein müssen; aber noch unerträglicher als die körperlichen Schmerzen waren die seelischen, die seine größte Qual waren.
Der Tod des Iwan Iljitsch. Lev Tolstoi (1886)

Die Möglichkeiten zur Einflussnahme auf das Rezeptormolekül sind damit noch nicht erschöpft. So paradox es auch erscheinen mag, in einigen Fällen lindert die absichtliche Stimulation der Capsaicin-Rezeptoren tatsächlich den Schmerz. Zur Linderung von Juckreiz, Stechen und Kribbeln, die den postoperativen Wundheilungsprozess oder Nervenstörungen infolge von HIV- Infektionen, Herpesanfällen oder Diabetes begleiten, sind verschiedene capsaicinhaltige topische Cremes erhältlich.

Später identifizierte Julius auch den Rezeptor für die scharfe Substanz Wasabi aus der Familie der Senfgewächse, wobei er erneut auf die Natur zurückgriff: „Senfextrakt wird seit Jahren für Schmerztests verwendet: Er wird auf die Haut des Patienten gerieben, um sie zu reizen und seine Reaktion auf Schmerzen zu testen; dies führt auch zu einer Entzündung und erhöht die Empfindlichkeit gegenüber Temperatur und Berührung. Es ist ein Modell zur Untersuchung von Entzündungsschmerzen, z. B. in einem Gelenk mit Arthritis. Durch die Untersuchung der Funktionsweise des Prozesses haben wir einen Rezeptor auf den Nervenzellen identifiziert, nämlich den Vorgang, durch den Wasabi und andere Senfpflanzen ein scharfes Gefühl hervorrufen.“

Derselbe Wasabi-Rezeptor ist nachweislich an dem Juckreiz beteiligt, der einen beim Schneiden einer Zwiebel zum Weinen bringt, und wird auch durch das Gift einiger Tiere, wie z. B. Skorpione, aktiviert. Das „Wichtigste“ an diesem Mechanismus ist jedoch, so Julius, dass „er für das Verständnis des Schmerzes einer entzündlichen Läsion ausschlaggebend ist“ und genutzt werden kann, „um zu verstehen, wie Läsionen Schmerzen verursachen, die nicht nur akut, sondern auch anhaltend sind und zu chronischen Schmerzsyndromen führen“.

Unsere kleine Reise geht zu Ende, aber nicht ohne unsere tiefste Dankbarkeit gegenüber diesen großartigen Forschern zum Ausdruck zu bringen, deren Hingabe und Hartnäckigkeit es uns ermöglichen, unseren körperlichen Schmerz und auch den tiefsten Schmerz zu lindern. Unsere Protagonisten Salvador Mallo und Ivan Iljitch, die uns auf unserer Reise begleitet haben, sind Zeugen dafür.

In Nächten, in denen mehrere Schmerzen zusammenkommen, glaube ich an Gott und bete zu ihm. An Tagen, an denen ich nur unter einer Art von Schmerz leide, bin ich Atheist.

Pedro Almodóvar, Leid und Herrlichkeit
© 2019, Pedro Almodóvar
Verlagslizenz erteilt von Penguin Random House Grupo Editorial, S.A.U.

„Dolor y Gloria“ . Pedro Almodóvar. Reservoir books. 2019

„De la neurona al cerebro“ Kuffler/Nicholls, Stephen W./John G.

„ La muerte de Iván Ilich“. Lew Tolstoi. Alianza Editorial. Ausgabe 2021

„Cajal. Un grito por la ciencia“ . José Ramón Alonso. Juan Andrés de Carlos. 2018

Die Anerkennung der deutschen Gelehrten war ausschlaggebend für die wichtigen Auszeichnungen, die Cajal in den folgenden Jahren erhielt: den Moskauer Preis (1900), die Helmholtz-Medaille der Berliner Akademie der Wissenschaften (1905) und den Nobelpreis (1906). Vor allem aber hatte Cajal die Türen zu
den modernen Neurowissenschaften geöffnet.

Das Pedro Almodovar Archiv. Paul Duncan, Barbara Peiro, Taschen-Verlag 15.11.2011

Pedro Almodovar. Mechthild Zeul. Seine Filme, sein Leben. Brandes & Apsel 10/2010

„Vom Neuron zum Gehirn: Zum Verständnis der zellulären und molekularen Funktion des Nervensystems“. Nicholls John, G., Robert Martin und G. Wallace Bruce: Verlag: Spektrum Akademischer Verlag, 1995

„Der Tod des Iwan Iljitsch.“ Leo N. Tolstoj: Dt. Bearb. v. Rudolf Kassner. Insel Verlag, Leipzig 1913, Neuausgabe 2002.

„Der Tod des Iwan Iljitsch.“Leo Tolstoi. Brunnen-Verlag. Februar 2009.

Leo N. Tolstoi: Der Tod des Iwan Iljitsch Übersetzt von Julie Goldbaum, Wiener Verlag, Wien 1904.Neuausgabe mit einer Biographie des Autors. Herausgegeben von Karl-Maria Guth. Berlin 2017. ebook

„Der Tod des Iwan Iljitsch.“ Leo N. Tolstoj: In: Ders.: Erzählungen. Aus dem Russischen übersetzt von Barbara Heitkam. Nachwort von Christine Müller-Scholle.
Reclam, Stuttgart 1992.

„Der Tod des Iwan Iljitsch.“ Leo N. Tolstoj: Übersetzung von Johannes von Guenther. Nachwort von Konrad Fuhrmann. Reclam, Stuttgart 1992.

„Der Tod des Iwan Iljitsch.“ Leo Tolstoi: Aus dem Russischen von Julie Goldbaum. Überarbeitet von Kai Kilian. Anaconda Verlag, Köln 2008.

The brain in Search of Itself: Santiago Ramön Y Cajal and the Story of the Neuron. Benjamin Ehrlich. Verlag Kindle. 15.3.2022

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